Det var Danmarks næststørste kloster i middelalderen og var ejet af Johanittermunkene. Efter reformationen i 1536 overgik slottet og haven til kongeligt eje og i 1571 blev klosteret, som var nedlagt, ombygget til lensmandsbolig ”Odensegård” . Slottet er i flere omgange blev moderniseret og ombygget.
Mod slutningen af Frederik IV regeringstid ønskede han samme grad af komfort i provinsens slotte, som han nød i København. I 1720 blev der indgået en kontrakt om ændringer til "Odensegård". 

Rosenborg Slots gartner, J.C.Krieger, fik ansvaret for opgaven. Fra hans studier i England og Holland havde han lært om den hollandske barokstil. En ny hovedfløj blev føjet til de tre tidligere vinger. Overetagen rummede kongens lejlighed mod vest og dronningens mod øst. Mellem dem ligger den delte spisestue med tilstødende audiensrum. Værelserne blev organiseret på samme måde for kronprinsens familie i stueetagen. Det centrale rum på denne etage var beregnet til hoffolkene. "Odensegård" var blevet Odense Slot. 

Den nye fløj blev bygget af bjærgede materialer fra Nyborg Slot, som var blevet alvorligt beskadiget under krigen mod svenskerne. Krieger anlagde også en smuk slotshave i den klassiske franske stil. Hele komplekset blev afsluttet i 1730. På trods af sygdom udtrykte kongen et ønske om at se det. Han kom og så sit arbejde - og døde en tidlig oktobermorgen, siddende i en stol i de nye sovegemakker.
Odense Slot blev overtaget af Odense Kommune 1907, og det rummer i dag administrationskontorer hvorfor man kan kun se det udefra.